经耳迷走神经电刺激VNS系列之tc-VNS缓解头痛

炒股不求人国际社会 2025-07-24 42089 偏头痛神经头痛的症状迷走神经兴奋大数据光伏组件

头痛病症的多元类型

头痛作为全球第三大致残性疾病，根据国际头痛分类（ICHD-3）可分为三大类：原发性头痛、继发性头痛和脑神经痛。其中，原发性头痛占比超90%，以偏头痛和丛集性头痛最为致残。

头疼类型	症状
原发性	偏头痛、丛集性头痛、紧张型头痛和其他
继发性	外伤、血管疾病、感染等问题引起的头痛
神经性和其他头疼	颅神经痛、中枢性和原发性面部疼痛

非侵入性技术的突破：tcVNS 的诞生

2010年后，非侵入性经皮颈迷走神经刺激（tcVNS）技术崛起，核心设备如gammaCore通过颈部皮肤电极传递电信号，避免手术创伤。其技术参数为：5kHz正弦波爆发（持续1ms），以25Hz频率重复，输出电流0-60mA，电压0-24V，通过导电凝胶增强皮肤导电性。2014年，tcVNS首次获FDA批准用于急性偏头痛，2018年扩展至丛集性头痛，2023年纳入罕见头痛如hemicrania continua治疗指南。

关键临床研究的里程碑

EVENT研究（2016）：200例慢性偏头痛患者接受每日2次tcVNS，3个月后头痛天数从14.7±0.9天降至8.9±0.8天（p<0.001），疼痛强度从VAS 8.0分降至4.0分，同时睡眠质量（PSQI评分）和抑郁症状（BDI评分）改善超30%。

PRESTO研究（2018）：针对150例急性偏头痛患者，tcVNS组30分钟疼痛缓解率59%，显著高于安慰剂组30%（p<0.001），首次证实其急性镇痛效果。

ACT1/ACT2研究（2016-2018）：在302例丛集性头痛患者中，tcVNS对发作性亚型的急性缓解率达48%（15分钟内疼痛消失），显著优于安慰剂组6%（p<0.01），但对慢性亚型疗效较弱（缓解率22%）。

丛集性头痛样疼痛临床前研究设置

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作用原理：多模态神经调控网络的激活

神经解剖基础

tcVNS通过刺激颈段迷走神经的传入纤维（主要为Aδ 和C纤维），激活以下中枢通路：

孤束核（NTS）-三叉神经颈复合体（TCC）通路：迷走神经信号首先抵达延髓NTS，与TCC形成抑制性突触，减少三叉神经传递的痛觉信号。fMRI显示，tcVNS可使TCC区域血流量减少23%，神经元放电频率降低40%。

分子与电生理机制

神经递质重平衡

谷氨酸抑制：在大鼠三叉神经痛模型中，tcVNS使三叉神经核尾部谷氨酸浓度降低42%，通过抑制NMDA受体和电压门控钙通道（VGCC），减轻神经元兴奋性毒性。

GABA能抑制增强：通过激活NTS中的GABA-A受体，抑制痛觉信号传导，这一作用可被荷包牡丹碱（GABA-A拮抗剂）完全阻断。

抑制皮层扩散性抑制（CSD）

CSD是偏头痛先兆和头痛发作的关键机制。在小鼠模型中，tcVNS通过以下途径抑制CSD：

电压门控钾通道激活：使神经元静息膜电位超极化，CSD启动阈值升高50%。

细胞外钾离子缓冲：增强星形胶质细胞对钾离子的摄取，减弱CSD波幅，使传播速度从5mm/min降至2mm/min。

大脑皮层去抑制的神经机制

2炎症通路调控

通过胆碱能抗炎通路，tcVNS降低促炎因子水平：

IL-1β 和TNF-α：在健康受试者中，单次tcVNS使血浆IL-1β 降低31%，TNF-α 降低27%，持续效应达6小时。

HMGB-1（高迁移率族蛋白B1）：抑制小胶质细胞和星形胶质细胞活化，减少神经源性炎症。

迷走神经与炎性反射通路

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治疗机制：针对不同头痛表型的精准调控

偏头痛：急性镇痛与慢性重塑

急性发作期：阻断三叉血管反射

当偏头痛发作时，脑膜血管扩张和三叉神经末梢释放CGRP、SP等物质，触发炎症级联反应。tcVNS通过以下路径快速起效：

三叉神经节抑制：通过NTS-TCC通路，抑制三叉神经节神经元放电，减少CGRP释放。在动物模型中，tcVNS使硬脑膜CGRP水平降低45%。

血管调节：激活迷走神经-延髓血管运动中枢，收缩脑膜动脉，逆转血管扩张（经颅多普勒显示，MCA血流速度降低22%）。

血管三叉神经复合体及相关脑回路中VPAC1/2和PAC1受体亚型的推测分布示意图

慢性预防期：重构疼痛基质

对于慢性偏头痛（头痛≥15天/月），tcVNS通过长期刺激诱导神经可塑性改变：

皮层厚度变化：fMRI显示，3个月tcVNS治疗使岛叶皮层厚度减少3.2%，前扣带回皮层厚度增加1.8%，提示痛觉处理网络重塑。

脊髓背角突触重组：减少脊髓背角浅层P物质阳性突触数量，增强抑制性突触密度（GFAP标记的星形胶质细胞活化降低29%）。

丛集性头痛：靶向自主神经异常

丛集性头痛以剧烈单侧头痛伴同侧自主症状（如流泪、鼻塞）为特征，其病理与下丘脑生物钟核团（如视交叉上核）功能紊乱相关。tcVNS通过双重机制起效：

下丘脑抑制：PET显示，tcVNS使下丘脑后区葡萄糖代谢率降低19%，抑制异常激活的生物钟网络。

自主神经平衡：阻断三叉神经-面神经反射弧，使泪腺分泌减少58%，鼻黏膜血流量降低41%（激光多普勒血流仪检测）。

从集性头痛神经机制通路

罕见原发性头痛：从敏感型到 SUNA

Hemicrania continua与Paroxysmal Hemicrania：

这两类头痛对吲哚美辛敏感，但约20%患者因胃肠道副作用无法耐受。tcVNS在9例患者中显示：

头痛频率从22±5次/月降至7±3次/月（p<0.001），强度从8.2±0.8/10降至4.1±1.2/10。

机制可能与激活TRPV1通道相关，单次刺激使三叉神经节TRPV1表达降低34%。

短持续单侧神经痛样头痛（SUNA/SUNCT）：

此类头痛以单次发作<600 秒、伴自主症状为特征，对传统治疗抵抗。但 tcVNS 在 2 例 SUNA 患者中无效，提示其机制可能与 C 纤维主导的慢痛通路无关，需更高频率刺激（>50Hz）激活Aδ 纤维。

特殊人群应用

青少年偏头痛（8-17岁）

NEURomodulation in Adolescents study显示，12例青少年接受tcVNS治疗4周，头痛天数从9.1±2.3天降至5.4±1.8天（p=0.02），且无严重副作用（仅2例报告颈部轻微刺痛）。

孕期偏头痛

回顾性研究纳入59例孕期使用tcVNS的患者，新生儿出生缺陷率（0.8%）与未用药组（0.9%）无差异，提示其孕期安全性（p=0.89）。

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结论：tcVNS在头痛治疗中的定位与价值

tcVNS通过激活迷走神经-中枢疼痛调控网络，为原发性头痛提供了非药物、非侵入性的新选择。其优势在于：

快速起效：急性偏头痛30分钟缓解率近60%，可作为急救手段。

长期安全：无药物蓄积毒性，适合慢性每日使用。

适应症扩展：从常见偏头痛到罕见头痛，覆盖多种表型。

尽管仍存在个体应答差异、机制未完全阐明等挑战，随着技术迭代和精准医学发展，tcVNS有望在头痛的阶梯治疗中占据更核心地位，尤其为药物不耐受、追求非药物治疗的患者带来新希望。

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回映产品

经皮耳迷走神经刺激（taVNS）

本产品采用经皮耳迷走神经刺激（taVNS）技术，通过非侵入性电刺激耳甲腔及耳甲艇的迷走神经分支，精准调控耳部迷走神经分支（耳甲腔CO10、耳甲艇CO15等穴位）；具有多种刺激模式、信号调节范围大，直接作用于神经生理机制，可适用于睡眠障碍、焦虑症状、乏力、食欲减退、偏头痛、以及癫痫等多种疾病的辅助治疗。